De verwondering
“Wat gebeurt er in je brein als je leert? Dat is altijd mijn grote levensvraag geweest. Het cerebellum, ofwel de kleine hersenen, speelt daarbij een cruciale rol. Het is een soort rekenmachine die bewegingen finetunet. Wat mij intrigeert is hoe strak georganiseerd dit deel van de hersenen is. In tegenstelling tot de grote hersenen, wat een chaotische massa is, zie je in het cerebellum bijna opgetekende patronen.
Martijn Schonewille is hoogleraar Neurowetenschappen aan het Erasmus MC. Hij onderzoekt hoe het cerebellum, de kleine hersenen, bijdraagt aan motoriek, cognitie en leren. Met zijn onderzoeksgroep bestudeert hij hoe zenuwcellen in dit hersengebied informatie verwerken, zowel bij gezondheid als bij ziekte. Vorige maand kreeg hij een Vici van NWO om de komende vijf jaar een onderzoekslijn op te zetten en zijn onderzoeksgroep te versterken.
“Eigenlijk had ik al een soort omgekeerd eurekamoment tijdens mijn promotieonderzoek. Ik bestudeerde het leerproces in de kleine hersenen van muizen. Volgens de gangbare theorie was een verzwakking van verbindingen tussen zenuwcellen, ofwel long term depression, essentieel om te kunnen leren. Ik testte dat met muizen waarin dit mechanisme uitgeschakeld was. Wat bleek? Die muizen waren nog steeds in staat te leren.
“Mijn bevindingen zorgden voor ophef in het vakgebied. Sommige onderzoekers vonden het moeilijk te verkroppen dat een theorie die al vijftig jaar als vanzelfsprekend gold, ineens ter discussie stond.
“Tijdens mijn onderzoek viel me iets op: zenuwcellen voor in het cerebellum vuren veel vaker dan die achterin. In eerste instantie leek dat niet zo bijzonder, totdat ik het legde naast iets wat anatomisch allang bekend was. De kleine hersenen zijn verdeeld in stroken, waarin cellen óf het zebrin-eiwit tot expressie brengen, óf PLC-beta 4. Dat patroon werd altijd gebruikt als een soort anatomische plattegrond, handig om aan te wijzen waar je zat, maar verder keek niemand er echt naar. Toch bleef ik nieuwsgierig. Wat als die strepen niet alleen iets zeggen over de ligging van cellen, maar ook over hoe ze zich gedragen? Misschien keken onderzoekers die mijn bevindingen afwezen wel naar totaal verschillende celtypes, zonder het te weten.”
Het onderzoek
“In het lab testten we muizen terwijl ze leren. Een onderdeel van het experiment was dat de muis met het hoofd gefixeerd op een draaitafel zit. Rondom de muis is een digitaal scherm waarop we verschillende patronen lieten zien. Elke keer dat de omgeving bewoog, volgden we nauwkeurig de oogbewegingen van de muis. Oogbewegingen zijn ideaal om te meten hoe het cerebellum informatie verwerkt, omdat ze heel precies en goed voorspelbaar worden aangestuurd door de kleine hersenen. Zo kun je direct zien hoe leerprocessen en motoriek samenkomen.
“Om één enkele zenuwcel te registreren, maakten we, onder verdoving, een piepklein gaatje in de schedel van de muis, precies boven de kleine hersenen. Daar brachten we met uiterste precisie een flinterdunne glazen buis naar binnen, gevuld met een zoutoplossing die elektrische signalen geleidt, waarmee we de elektrische impulsen van één zenuwcel konden opvangen terwijl de muis oogbewegingen maakte.”
Het eurekamoment
“Na afloop brachten we de metingen in kaart, en kleurden we zebrin- en PLC-beta 4-eiwitten groen en rood. Met iedere cel die het patroon bevestigde dacht ik: ‘Het zal toch niet zo zijn? We doen vast iets verkeerd.’ Maar naarmate we meer cellen onderzochten, tekende zich een duidelijk patroon af. Zenuwcellen die het zebrin-eiwit bevatten, vuurden op een andere frequentie dan cellen die dat eiwit niet hadden.
“Het echte eurekagevoel kwam toen we de proef herhaalden in plakjes van het cerebellum, los van de informatie die de cellen normaal binnenkrijgen. Zelfs zonder externe prikkels bleven de verschillen bestaan. De variatie zat dus niet in de input die ze kregen, maar was intrinsiek aan de cellen zelf. Het cerebellum bleek niet één homogeen rekenmachientje, maar bestond uit minstens twee verschillende populaties zenuwcellen met elk hun eigen karakter.”
Het resultaat
“Lang dachten neurowetenschappers dat je algemene uitspraken kon doen over de functie van het hele cerebellum. Maar ons onderzoek laat zien dat je eerst moet weten in welke ‘strook’ je kijkt, zebrin-positief of zebrin-negatief, voordat je kunt zeggen wat er precies gebeurt.
“Inmiddels weten we dat die opdeling nog verder gaat: we hebben aanwijzingen dat er mogelijk wel negen verschillende subpopulaties bestaan. Die verschillen hebben invloed op de fijne motoriek, en ook op cognitieve processen en zelfs sociale vaardigheden.
“Dit zou ervoor kunnen zorgen dat we aandoeningen waar het cerebellum een rol in speelt beter gaan begrijpen. Zoals spinocerebellaire ataxie, een erfelijke ziekte die de motoriek verstoort, en zelfs autisme. Uiteindelijk kunnen we dan misschien ook gerichter gaan behandelen.
“Zestig jaar geleden dachten neurowetenschappers dat we nu wel zo’n beetje zouden weten hoe de kleine hersenen precies werken. Maar dat snappen we nog steeds niet. Met mijn onderzoek heb ik wel continu het gevoel dat we steeds dichterbij komen. Dat vind ik cool.”
