Afgelopen maart vertelde hoogleraar Celbiologie Frank Grosveld Erasmus Magazine over een antilichaam tegen Covid-19. Antilichaam ‘47d11’. Het interview gaf destijds hoop op een oplossing voor de pandemie, maar een antilichaam is (nog lang) geen medicijn. Gaat de vondst van Frank Grosveld van het Erasmus MC en Berend Jan Bosch van de Universiteit Utrecht ook écht het verschil maken? Om die kans in te schatten, vertellen experts over de vijf hobbels die een goed idee scheiden van een succesvolle lancering. Spoiler alert: “Het kan nog op zoveel momenten fout gaan.”
Medicijn met antilichaam is niet hetzelfde als een vaccin
Grosveld: “Een vaccin bestaat gewoonlijk uit een eiwit dat voortkomt uit een virus. Als je daar een klein beetje van bij mensen of dieren inbrengt, gaan die daar antilichamen tegen maken. Daardoor ontstaan zogenaamde geheugencellen die onthouden wat ze eerder hebben gezien. Als het virus probeert binnen te dringen, kunnen die geheugencellen daar snel op reageren en het virus afweren. Een antilichaam werkt als medicijn, maar de patiënt maakt het zelf niet aan. Als je het medicijn geeft, blijft het een paar weken aanwezig. Dat is genoeg voor herstel, maar waarschijnlijk niet om het virus voor altijd te weren. Daarvoor is het beter als de patiënt eigen immuniteit krijgt.”
Hobbel 1: De preklinische fase
Waar begint het maken van een medicijn? En hoe? “Een gemiddeld ontwikkelingstraject van een medicijn duurt twaalf jaar en kost 2,3 miljard euro”, zegt Peter Bertens, senior beleidsadviseur van de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG). Daarbij is de eerste fase in de ontwikkeling van een geneesmiddel de preklinische fase. “Het begint in een lab”, vertelt Bertens, die het hoorbaar gewend is om rustig en duidelijk uit te leggen. “Dat kan zijn met grote screeningsprogramma’s waarin robots bestaande stoffen testen op een ziekte om te kijken of ze daarop reageren. Of met proeven door universiteiten of private partijen. Bij het EMC en de UU lag er toevallig al een kandidaat in de vriezer.”
Hoe dat kon? De verantwoordelijke wetenschappers deden eerder al onderzoek naar de coronavirussen MERS, SARS en het relatief onschuldige OC-43. “Doel van dat onderzoek was antilichamen ontwikkelen tegen alle drie de virussen”, legt Grosveld uit. “Van het eerdere onderzoek hadden we nog ongeteste antilichamen die niet met alle drie de mutaties reageerden, maar wel met SARS1. Toen de huidige coronacrisis – SARS2 – uitbrak, hebben we meteen getest of de antilichamen die met SARS1 reageerden, ook reageerden op SARS2. Toen vonden we het nu gepubliceerde antilichaam.”
Het antilichaam kruisreageerde (de biologische term voor het afweren van een lichaamsvreemde stof) met SARS-CoV-2. Als medicijn kan het daarom – mits het door alle testen komt – preventief worden toegediend bij bijvoorbeeld ziekenhuismedewerkers die risico lopen in aanraking te komen met het virus, en aan zieken, zodat ze antistoffen tegen het virus hebben en deze kunnen afweren.
Maar een werkzaam antilichaam is (nog láng) geen medicijn, vertelt Bertens. “Daarvoor heb je drie dingen nodig: heel veel tijd, heel veel geld en heel veel geluk. Je kan dan wel een werkzaam middel tegen het lijf lopen dat je hebt getest met computer- en diermodellen van ziektes, maar het middel moet ook in een vorm te gieten zijn die toe te dienen is, je moet alle bijwerkingen weten, het moet niet giftig zijn én het moet wereldwijd beschikbaar kunnen komen.” Zo begint een afvalrace, weet Bertens. “Na het vinden van een werkzaam stofje valt nog 90 procent af.”
Een onverwachte wereldprimeur
Zaterdag 14 maart. Nadat EM via een interview met Grosveld antilichaam 47d11 presenteert aan de wereld, doen meerdere media de volgende ochtend een pushbericht met het nieuws de deur uit. Wat sommigen nog enthousiaster maakt: Grosveld laat in het interview doorschemeren dat, als het allemaal werkt, het medicijn er eerder kan zijn dan een vaccin. “Een vaccin ontwikkelen duurt al gauw twee jaar”, zegt hij namelijk. Dat komt hem op kritiek te staan, want niet iedereen is zo optimistisch. “Een tikje naïef”, denkt bijvoorbeeld Henk Jan Out bij het lezen van het interview. Out is al twintig jaar actief in de medicijnontwikkeling, was bijzonder hoogleraar in Nijmegen en is nu werkzaam in Shanghai. Via Skype licht hij zijn scepsis toe. “Het zal in het enthousiasme van het moment zijn geweest.” Of Grosveld er farmaceuten mee wilde lokken? “Ik denk het niet. Farmaceuten houden de vakliteratuur zelf wel bij, daar is geen interview voor nodig.”
Het interview met Grosveld kwam ook voor het Eramus MC en zijn collega-onderzoekers als een verrassing. Persvoorlichters en mede-onderzoekers werden zaterdagochtend uit bed gebeld door een keur aan media. Berend Jan Bosch, de hoofdonderzoeker en viroloog van de Universiteit Utrecht in wiens vriezer de antilichamen lagen, blikte begin mei terug op het moment. “Ik was verrast. Op zaterdagochtend werd ik wakker en zag ons eigen onderzoek ineens op allerlei nieuwssites staan. Dat bracht een behoorlijke storm aan telefoontjes en e-mails op gang waar ik niet op voorbereid was, maar uiteindelijk bracht het vooral veel goeds. Zoveel aandacht krijg je zelden.”
Hobbel 2: De farmaceut
Er is goed nieuws op 5 mei: het wetenschappelijke artikel van Grosveld en zijn Utrechtse collega Berend Jan Bosch is gepubliceerd in het vakblad Nature Communications, want hun vakgenoten keuren het op 4 mei officieel goed. “Fantastisch”, zegt Bosch. Maar klaar zijn ze allerminst. Op naar de volgende horde. Dat is volgens viroloog Bosch (45) – door The New Yorker omschreven als ‘Kuifje van de virologie en bovennatuurlijk jongensachtig’ – een deal met een farmaceut. “Het antilichaam kan helpen in de strijd tegen het virus (…), maar daarvoor moeten we eerst een farmaceut aan boord zien te krijgen om de veiligheid en werkzaamheid in mensen aan te tonen, en om de productie van het antilichaam op te schalen”, zegt Bosch tegen EM.
Waarom nemen de onderzoekers een farmaceut in de arm? Dat weet bijzonder hoogleraar Out. Een universiteit kan namelijk een medicijn niet zelf ontwikkelen, omdat zoiets te veel geld kost en te veel risico met zich meebrengt. “Opschaling van medicijnproductie is bijvoorbeeld heel belangrijk, maar in een academische setting kun je alleen kleine hoeveelheden produceren. Om meer te maken, moeten vaak nieuwe fabrieken gebouwd worden. Dat zijn investeringen van honderden miljoenen euro’s. Vervolgens kan blijken dat het medicijn toch niet goedgekeurd is of een concurrent een beter medicijn heeft. Dan is het geld weg.”
Maar ook die hobbel blijkt rond eind mei genomen. Nog een keer komt Grosveld met een primeur in de media. Hij maakt in radioprogramma Dit is de Dag (EO) op 30 mei bekend dat er een deal is met de grote Amerikaanse farmaceut Abbvie. Wéér goed nieuws. De presentator is lyrisch, Grosveld blijft rustig. In een persbericht van Abbvie van 5 juni schrijft de farmaceut dat ze de onderzoekers steunen bij de preklinische activiteiten en tegelijkertijd voorbereidingen treffen voor later preklinisch en klinisch onderzoek. De farmaceut krijgt in ruil daarvoor een exclusieve licentie voor de commercialisering wereldwijd. “Het antilichaam is extreem veelbelovend”, jubelt Tom Hudson (Chief Scientific Officer bij Abbvie) in het persbericht.
Hobbel 3: Testen op dieren
In de radio-uitzending vertelt Grosveld ook over succesvolle proeven van collega Bart Haagmans (Erasmus MC) met hamsters. Die bieden volgens Grosveld een goed model voor het verloop van corona bij mensen, omdat beide soorten last krijgen van hun luchtwegen als ze besmet zijn met Covid-19. De hamsters kregen eerst een antilichaam toegediend. “Vervolgens krijgen die dieren een dosis virus. De dieren die behandeld zijn met het antilichaam werden niet ziek. De dieren die een irrelevant antilichaam hebben gehad of niet behandeld zijn, werden wel ziek.” Een doorbraak, zegt Grosveld, want het antilichaam blijkt ook bescherming te geven bij een levend organisme.
Op 15 juli laat Grosveld weer per e-mail van zich horen, waarin hij vertelt over een nieuwe ronde dierproeven. “Spoedig zullen de proeven worden gedaan op apen.” Volgens Bertens van de VIG zijn dit soort dierproeven belangrijk om te kijken of het antilichaam niet alleen bindt in celtesten en computermodellen. “Voordat het op mensen getest wordt, wordt het meestal in twee diersoorten onderzocht. Daarbij is het belangrijk dat de dieren eenzelfde ziekteproces doormaken als de mens. In de dieren wordt onder meer gekeken of het antilichaam werkt en niet giftig is, welke dosis werkt en hoe het antilichaam afgebroken wordt.” Grosveld is ondertussen aan de slag gegaan met de ontwikkeling van alternatieve antilichamen, voor het geval dat het huidige antilichaam tóch niet werkt.
‘Het geeft veel voldoening om onderzoek te doen naar een virus dat de wereld teistert.’
Hobbel 4: Klinische fase: ‘first in man’
En dan komen we op onontgonnen terrein voor antilichaam 47d11. Gemiddeld duurt het namelijk zes à zeven jaar voordat de klinische fase van onderzoek begint. Grosveld meldt in dezelfde e-mail van 15 juli dat dit proces ditmaal een stuk sneller kan. “AbbVie denkt nog steeds met het antilichaam 47d11 in november ‘first in man’ te gaan. Als die [proeven met apen] gunstige resultaten opleveren, zou november weleens kunnen lukken, maar voor hetzelfde geld gaat het mis en zal er naar alternatieven moeten worden gekeken.” Farmacoloog Out voegt toe: “En ook dan is het afbreukrisico groot. Traditioneel maak je in deze fase onderscheid tussen fase 1, 2 en 3. In de eerste fase staat veiligheid centraal.” Bertens: “Dan test je op twintig tot honderd mensen. Wat gebeurt er als je aan hen het middel geeft? Veel stoffen vallen af omdat het lichaam het stofje niet kan verdragen of omdat het goedje te snel wordt afgebroken.”
Maar, stel dat het wél goed gaat, dan breekt de tweede fase aan. “Hierin testen de onderzoekers het medicijn op honderd tot vijfhonderd zieke patiënten, om te beoordelen of het medicijn het beoogde effect heeft en om vast te stellen welke dosis nodig is en welke toedieningswijze goed werkt”, weet Bertens. “Alles wordt gecheckt om te bewijzen dat het potentiële geneesmiddel kan werken in een patiënt.” Ook hier kan het medicijn niet goed blijken, omdat het bijvoorbeeld niet sterk genoeg is om de ziekte in de mens te bestrijden.
Zijn de uitslagen niettemin wéér allemaal positief, dan is het tijd voor de laatste testfase. Want nog steeds zijn er vragen. Wereldwijd zijn er bijvoorbeeld relatief grote genetische verschillen tussen mensen, terwijl tests vaak op een homogene groep uitgevoerd worden. Werkt het wel bij iedereen? Op alle leeftijdscategorieën? Bij beide geslachten? Bij mensen met andere aandoeningen, die meerdere medicijnen slikken? En hoe zit het met de zeldzamere bijwerkingen? Out: “Bij de laatste fase wordt getest in duizenden patiënten, om met de nodige statistische robuustheid effectiviteit en veiligheid te kunnen claimen.”
Hobbel 5: Goedkeuring
Alle testen positief? Dan ben je binnen, zou je denken. Maar nee. Nog één laatste fase breekt aan: de externe controle en onderzoek door het Europese Medicijn Agentschap (EMA), gevestigd in Amsterdam, en de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). De autoriteiten krijgen in deze fase alle onderzoeksgegevens en lopen die na. Ook controleren zij of de fabriek aan alle standaarden voldoet. “Gemiddeld duurt dat ongeveer een jaar”, zegt Bertens. “Maar het EMA en de FDA hebben speciale programma’s ontwikkeld om coronamedicijnen zo snel mogelijk te beoordelen.” Het maximum aantal dagen dat staat voor bepaalde onderdelen is gereduceerd met de helft of meer.
En zelfs dan zijn we er nog niet. Want als het EMA en de FDA alle lichten op groen zetten, moet het medicijn ook nog in de behandelrichtlijnen terechtkomen van de artsen, zodat ze het daadwerkelijk voorschrijven. Parallel daaraan beginnen de onderhandelingen met de overheid en ziekenhuizen of verzekeraars om het in het verzekeringspakket te krijgen. En pas dán krijgt een patiënt toegang tot het geneesmiddel.
Van farmaceuten tot overheden: iedereen werkt hard om dit lange proces voor coronamedicijnen en -vaccins te versnellen. “Bijvoorbeeld door alvast fabrieken te bouwen terwijl nog niet duidelijk is of het medicijn werkt, of door voorrang te geven bij vergunningverlening”, weet Bertens. Maar aan eisen wordt niet ingeboet, ook niet bij een medicijn dat potentieel de hele wereld kan redden, zegt Out.
Dus, wanneer is 47d11 klaar om ingezet te worden als medicijn? En hoe lang laat een vaccin nog op zich wachten? Voor ons als maatschappij zit er niets anders op dan op het beste te hopen. En voor de virologen en andere wetenschappers: hard werken. Bosch: “We zijn 24/7 met het onderzoek naar de bestrijding van het coronavirus bezig. Het is behoorlijk uitputtend, maar dat is klein leed. Het geeft veel voldoening om onderzoek te doen naar een virus dat de wereld teistert.”
Dus wie weet, over een paar jaar, blijkt dat in de laboratoria van de Universiteit Utrecht en het Erasmus MC een oplossing is gevonden voor een wereldwijd virus. En dat alles dankzij Frank Grosveld en Berend Jan Bosch.
